中國生物製藥：自願公告 - 「鹽酸安羅替尼膠囊」、「TQB2916（CD40激動劑）」、「FHND6091（蛋白酶體抑制劑）」共6項研究數據在2024 AACR公佈

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（於開曼群島註冊成立之有限公司）網站：（股份編號：1177）自願公告「鹽酸安羅替尼膠囊」、「TQB2916（CD40激動劑）」、「FHND6091（蛋白酶體抑制劑）」共6項研究數據在2024 AACR公佈中國生物製藥有限公司（「本公司」，連同其附屬公司統稱「本集團」）董事會（「董事會」）宣佈，本集團開發的三款創新藥「鹽酸安羅替尼膠囊」、「TQB2916（CD40激動劑）」、「FHND6091（蛋白酶體抑制劑）」已在2024年美國癌症協會年會（「AACR」）公佈6項研究成果。

臨床研究1.安羅替尼：消化道腫瘤編號：CT213/13摘要標題：Anlotinib plus chemotherapy as first-line therapy for gastrointestinal tumor patients with unresectable liver metastasis: Updated results from a multi-cohort, multi-center phase II trial ALTER-G-001-cohort C內容概要：ALTER-G-001是一項多隊列、多中心的II期研究，本次會議公佈了隊列C的更新結果。

隊列C患者接受安羅替尼（12mg，口服(po)，每日一次(qd)，1-14日(d1-14)，每三周為一個治療周期(q3w)）+標準化療治療6週期（每週期3周），如肝轉移灶經影像評估未轉化為可切除，治療6個療程後，療效評估為完全緩解(CR)╱部分緩解(PR)╱疾病穩定(SD)的患者使用安羅替尼聯合卡培他濱節拍化療（500 mg，po，bid，d1-21，q3w）維持治療，直至疾病進展或不可耐受。

主要終點為客觀緩解率（ORR，RECIST v1.1），次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、疾病緩解持續時間（DOR）、肝轉移灶的轉化率和安全性。

2研究結果：截至2023年11月13日，隊列C共納入41例患者，其中包括胰腺癌（PC，n=29）、胃癌（GC，n=6）、膽道癌（BTC，n=5）、十二指腸癌（n=1），誘導治療後，4例患者接受手術（1例PC、2例GC、1例BTC）；38例患者療效可評估，ORR達到42.1%，DCR為86.8%（16例PR，17例SD，其中14例SD患者腫瘤減小）。

26例胰腺癌患者療效可評估，ORR為42.3%，DCR為88.5%；PR患者中位緩解深度（DpR）為52.1%；中位DOR為4.1個月（95%CI：3.5-4.6），中位PFS為5.8個月（95%CI：5.2-6.3），中位至緩解時間（TTR）為1.7個月（95%CI：0.8-3.5）。

≥3級TEAEs發生率53.7%，主要包括中性粒細胞計數降低（19.5%）、白細胞計數降低（14.6%）和血小板計數降低（9.8%）。

研究表明，安羅替尼聯合化療一線治療伴不可切除肝轉移消化道腫瘤，尤其是胰腺癌，響應良好，有望為患者提供一種新的治療策略。

2.安羅替尼：小細胞肺癌編號：5098/20摘要標題：Second-line treatment outcomes in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC) patients after first-line immuno-chemotherapy內容摘要：一線使用免疫檢查點抑制劑（ICI）顯著改善了ES-SCLC的OS。

然而，二線治療方案仍存在爭議，總生存期獲益有限。

本研究旨在評估一線免疫聯合化療後復發的ES-SCLC接受不同二線方案的治療數據，回顧性分析了2019年1月至2022年12月在中國醫學科學院腫瘤醫院接受一線免疫聯合化療的96例ES-SCLC患者。

臨床數據來自電子病歷。

採用Kaplan-Meier方法和標準log-rank檢驗評估ORR、PFS和OS等臨床結局。

研究結果：2019年1月4日至2022年12月18日，本中心共有96例ES-SCLC患者接受一線免疫聯合化療，其中49例繼續接受二線治療。

患者特徵如下：中位年齡63歲（31-79歲），男性76例(79.2%)，重度吸煙者59例(61.5%)，肝轉移40例(41.7%)，腦轉移33例(34.4%)，難治性復發58例(60.4%)。

二線治療方案包括交叉免疫治療和聯合化療(n=40)、安羅替尼聯合或不聯合化療(n=5)、單獨化療(n=4)。

接受二線治療的患者ORR為22.4%。

中位PFS為3.23個月(95%CI: 1.96-4.50)。

與未接受ICI的患者相比，免疫跨線治療未能改善復發性ES-SCLC患者的生存期（中位PFS：3.23個月vs.3.13個月，p=0.829）。

與未接受安羅替尼治療的患者相比，接受安羅替尼治療的患者PFS在數值上更優（中位PFS：6.00個月vs.3.13個月，p=0.089）。

本項回顧性研究結果表明ICI跨線治療未能改善復發性ES-SCLC的臨床結局，提示安羅替尼作為二線治療方案可能為ES-SCLC患者帶來獲益。

33. TQB2916：晚期惡性腫瘤編號：CT192/20摘要標題：A first-in-human phase I study of TQB2916, a novel CD40 agonist antibody for advanced malignancies內容摘要：本臨床研究採用貝葉斯最優區間（BOIN）設計，評估最大耐受劑量（MTD）和II期臨床研究推薦劑量（RP2D）。

研究結果：2022年4月到2023年11月，研究共入組18例實體瘤和2例淋巴瘤受試者，接受TQB2916單藥治療直至疾病進展或毒性不耐受。

I期臨床研究結果提示：TQB2916在藥代動力學方面表現良好，暴露量與劑量成比例增加，多次給藥後無蓄積；在0.5mg及以上劑量組均檢測到CD40受體佔有率劑量依賴性增加，給藥後也可觀察到外周血B細胞減少和細胞因子分泌增加；根據iRECIST和LYRIC評估標準，可評價的16例受試者中，3例最佳療效達到SD，最長受試者在組3.7個月。

研究有3例受試者發生劑量限制性毒性（DLT）：400 mg組1例受試者發生3級肺炎、1例發生4級脂肪酶╱澱粉酶升高，300mg組1例受試者發生3級胰腺炎。

最常見的TRAE為脂肪酶升高、澱粉酶升高、淋巴細胞計數降低、丙氨酸氨基轉移酶升高、鹼性磷酸酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高、低白蛋白血症和食慾減退。

大多數TRAE為1-2級且可控。

研究表明，TQB2916能夠與CD40結合，增加細胞因子釋放，激活免疫，起到抗腫瘤作用。

200 mg被確定為初步拓展劑量，TQB2916與其他抗腫瘤藥物聯合治療的探索臨床研究正在開展中。

4. FHND6091：膽管癌編號：7271/8摘要標題：Proteasome inhibitor FHND6091: A potent oral therapeutic candidate for PTEN-Deficient Cholangiocarcinoma 內容摘要：在膽管癌（CCA）治療領域，FHND6091憑借其不可逆性、高效性和優異的口服生物利用度，成為一項臨床突破性的候選口服藥物。

在超過一半的CCA臨床樣本中，發現腫瘤抑制基因PTEN發生突變。

PTEN缺失增強了蛋白酶體亞基的表達和蛋白酶體的蛋白水解活性，並促進了蛋白酶體抑制劑在CCA治療中的潛在療效。

經過一系列體內外評估，包括酶活性和細胞活性測試，以及CCAPDX模型和組織分佈研究，FHND6091的藥理屬性得到了全面驗證。

4關於FHND6091：FHND6091已於2021年2月和2024年3月獲得中國國家藥品監督管理局的臨床試驗批准，分別用於治療多發性骨髓瘤和膽管癌。

FHND6091不僅在膽管癌治療中展現出巨大潛力，在卵巢癌、前列腺癌和其他消化系統惡性腫瘤等治療領域也存在應用前景，為廣泛的實體瘤治療開闢了新途徑，有望為廣大癌症患者帶來新的希望。

基礎研究5.安羅替尼：甲狀腺髓樣癌編號：4665/18摘要標題：USP18 promotes anlotinib resistance in medullary thyroid carcinoma by stabilizing aurora B kinase內容摘要：靶向治療耐藥是晚期甲狀腺髓樣癌（MTC）疾病進展的主要原因。

然而，其關鍵分子機制尚不清楚。

既往使用CRISPR-dCas9-SAM系統在人MTC細胞系TT中進行了安羅替尼耐藥相關基因的全基因組體外篩選，明確泛素特異性蛋白酶18（USP18）是介導MTC安羅替尼耐藥的關鍵分子。

但其下游信號機制有待進一步闡明。

研究結果：基於對照組和安羅替尼篩選組的高通量DNA測序結果，通過MAGeCK算法和安羅替尼篩選組sgRNA的富集比率篩選出一組MTC中與安羅替尼耐藥相關的關鍵基因。

其中USP18在富集結果中排名第一。

分析MTC患者樣本USP18的表達水平與生存期的相關性發現，腫瘤細胞USP18高表達的患者預後較差。

MTC腫瘤細胞中USP18的過表達顯著促進了安羅替尼治療組NOD/SCID小鼠皮下移植瘤的生長。

體外細胞實驗結果也顯示，USP18的過表達促進了MTC腫瘤細胞的增殖，顯著抑制了安羅替尼治療後細胞凋亡的比例。

進一步研究發現，USP18作為一種去泛素化酶，可以特異性清除底物蛋白中的ISG15樣泛素樣蛋白，通過去除ISG15樣泛素修飾提高Aurora B激酶的穩定性，並通過激活Aurora B激酶調控的PI3K-Akt信號通路促進MTC腫瘤細胞增殖。

在安羅替尼耐藥的MTC細胞系中應用Aurora B激酶抑制劑可顯著抑制腫瘤細胞增殖，Aurora B激酶抑制劑可顯著增加過表達USP18的MTC腫瘤細胞的凋亡比例。

在NOD/SCID小鼠MTC皮下移植瘤模型中，安羅替尼聯合Aurora B激酶抑制劑治療組移植瘤的生長也受到明顯抑制。

綜上，過度表達的USP18可以激活PI3K-Akt信號通路，增加Aurora B激酶的穩定性進而促進腫瘤細胞增殖，最終導致MTC患者安羅替尼耐藥。

聯合使用Aurora B激酶抑制劑是安羅替尼耐藥MTC患者潛在有效的聯合治療策略。

56.安羅替尼：晚期卵巢癌編號：3997/6摘要標題：PARP inhibitors plus anlotinib as bridging therapy for TGFβ-insensitive CAR-T cell therapy targeting MSLN and CD19 in advanced ovarian cancer內容摘要：本研究在晚期卵巢癌臨床前模型中評估了PARP抑制劑聯合安羅替尼作為靶向MSLN和CD19的TGFβ不敏感的CAR-T細胞治療的橋接治療的潛力。

免疫功能正常的ID8荷瘤小鼠接受尼拉帕利（21天）聯合安羅替尼（14天）給藥，並在不同時間點（停藥後0、7或14天）實施安樂死，對腫瘤浸潤T細胞進行定量並分析T細胞功能。

研究結果：尼拉帕利聯合安羅替尼可增加腫瘤浸潤性T細胞且不損害T細胞的功能。

在停藥後14天，促進T細胞浸潤的作用仍然較強，可能與cGAS-STING通路的持續激活和下游趨化因子（CXCL10和CCL5）的分泌，並且腫瘤血管正常化促進更好的灌注和減少滲漏有關。

改造後的CAR-T細胞可以抵抗TGFβ引起的免疫抑制，並在CD19刺激下促進細胞增殖、增強細胞毒性、促進細胞因子釋放和增強體內抗腫瘤活性。

此外，橋接治療顯著增加了CAR-T細胞浸潤，遏制了腫瘤生長，延長了SKOV3 CDX、HRD陰性PDX和另一種多藥耐藥PDX荷瘤小鼠的生存期。

PET成像顯示橋接治療增加了腫瘤浸潤的CAR-T細胞，並增強了腫瘤殺傷能力。

PARP抑制劑聯合安羅替尼作為橋接治療可促進CAR-T細胞浸潤，並在多個晚期卵巢癌臨床前模型顯示可增強抗腫瘤活性，目前評價PARP抑制劑聯合安羅替尼作為難治性MSLN陽性卵巢癌患者CAR-T細胞治療的橋接治療的一項早期I期試驗（NCT05141253）正在進行中。

承董事會命中國生物製藥有限公司主席謝其潤香港，2024年4月10日於本公告日期，本公司董事會包括七位執行董事，即謝其潤女士、謝炳先生、鄭翔玲女士、謝承潤先生、謝炘先生、田舟山先生及李名沁女士以及五位獨立非執行董事，即陸正飛先生、李大魁先生、魯紅女士、張魯夫先生及李國棟醫生。